Equipe 3

Pathogénie Tuberculeuse et Nouvelles Cibles Thérapeutiques : Biosynthèse, Régulation, Structure et Fonctions Biologiques des Composants Majeurs de la Paroi Mycobactérienne

Responsable : Laurent KREMER

Mycobacterium tuberculosis, l’agent étiologique de la tuberculose, est responsable de la première cause de mortalité liée à un agent infectieux unique. Depuis le milieu des années 80, le monde connaît une augmentation alarmante de cette maladie avec une incidence de mortalité d’environ 3 millions de décès par an. Cette recrudescence est essentiellement liée à la pandémie du SIDA, à la détérioration des conditions socio-économiques et à l’apparition de souches présentant de multiples résistances aux antibiotiques. Le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre cette maladie constitue donc une urgence. M. tuberculosis est un parasite intracellulaire facultatif. Ainsi, un des aspects-clés de la virulence de cette mycobactérie réside dans sa capacité à survivre et à se répliquer dans la cellule hôte phagocytaire qui constitue, pour la plupart des autres microorganismes, un environnement extrêmement hostile. Les interactions hôte-pathogène nécessaires à cette infection requièrent des molécules associées à la paroi mycobactérienne. Par ailleurs, certains constituants de la paroi représentent des cibles pour de nombreux agents antituberculeux.

Principaux axes de recherche

Notre programme vise à étudier des facteurs de virulence chez les mycobactéries, en particulier des composants de la paroi mycobactérienne, tels que les acides mycoliques (acides gras à très longues chaînes carbonées), le lipomannane et autres glycolipides. Ces travaux ont pour but d’élucider les voies de biosynthèse de ces composants, leur régulation, leur structure, leurs fonctions biologiques et de définir leur rôle dans la physiopathologie tuberculeuse et la virulence chez des mycobactéries pathogènes. Ces études sont également dédiées à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de nouvelles molécules antituberculeuses.

Structure de la paroi de Mycobacterium tuberculosis

Ces études peuvent être résumées sous la forme de 6 principaux axes de recherche :

•Axe 1 : Biosynthèse des acides mycoliques chez M. tuberculosis. Etude des enzymes impliquées dans l’élongation des chaînes d’acides gras (système FAS-II) et identification de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutiques - Rôle de la cyclopropanation des mycolates dans l’adaptation des mycobactéries à leur environnement.

•Axe 2 : Structure et fonctions des lipooligosaccharides chez M. marinum - rôle dans la réponse pro-inflammatoire et la formation des granulomes.

•Axe 3 : Etude du mode d’activation et du mécanisme d’action de molécules anti-tuberculeuses (isoniazide, thiacetazone etc…) - synthèse d’analogues structuraux du thiacetazone et évaluation de leurs propriétés anti-mycobactériennes.

•Axe 4 : Etude des Ser/Thr protéines kinases mycobactériennes et identification de substrats phosphorylés. - Rôle de la phosphorylation dans la régulation de la synthèse de composants de la paroi et dans la virulence mycobactérienne.

•Axe 5 : Identification de peptides membranaires régulant des facteurs de virulence chez les mycobactéries - Recherche de peptides interagissant avec des facteurs de virulence membranaires - développement de peptides "anti-virulence".

•Axe 6 : Développement de modèles alternatifs d’infection pour étudier des facteurs de virulences mycobactériens (embryon du poisson-zèbre Danio rerio, Dictyostelium discoideum) - criblage d’une banque transpositionnelle de M. marinum et rôle des mutants dans la survie intracellulaire et la virulence.