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Cytokines, évolution et mise en place de l’immunité
Responsable: Georges LUTFALLA DR CNRS


 

Les récepteurs à domaines immunoglobulines et leur rôle dans l’inflammation chronique

 

Identity picture YATIME

Responsable : Dr. Laure YATIME
CR1 Inserm

 

Tél : 04 67 14 92 14
E-mail : laure.yatime arobase umontpellier.fr

 

 

 

Les récepteurs à domaines immunoglobulines (Ig) sont des récepteurs transmembranaires dont la partie extracellulaire est composée exclusivement de domaines Ig. Ils appartiennent de fait à la superfamille des immunoglobulines (IgSF). De par la propension des domaines Ig à dimériser en cis et/ou en trans, la plupart des récepteurs à domaines Ig forment des interactions homophiles et/ou hétérophiles et sont impliqués dans des processus d’adhérence cellulaire. Ils participent ainsi à un grand nombre de fonctions cellulaires vitales incluant la motilité, la prolifération et la différentiation cellulaires, la réorganisation du cytosquelette, le développement neuronal ou encore la réponse immunitaire. Grâce à leurs propriétés d’adhérence, ces récepteurs jouent également un rôle crucial dans un grand nombre de pathologies humaines, notamment les cancers et les infections, et ils constituent de robustes vecteurs d’inflammation (Figure 1).
    
Les récepteurs à domaines Ig arborent très souvent une seule hélice transmembranaire ou sont ancrés dans la membrane grâce à du glycosylphosphatidylinositol (GPI). Leur région extracellulaire peut contenir différents types de domaines Ig (type variable V ou type constant C1 ou C2). Le domaine le plus éloigné de la membrane est généralement un domaine Ig de type V (Ig-V), qui contient le site de liaison aux ligands spécifiques du récepteur. Il est suivi par un nombre variable de domaines Ig de type constant (Ig-C) qui relient le domaine N-terminal à la membrane. Le domaine cytoplasmique est généralement assez court. Il contient des motifs de liaison à des effecteurs de signalisation intracellulaire (kinases, protéines adaptatrices, …) et, plus rarement, s’organise en un domaine tridimensionnellement structuré possédant déjà une fonction intracellulaire spécifique (e.g. domaine de phosphorylation).

Illustration FR
Figure 1 : les récepteurs à domaines Ig et leurs rôle dans les processus d’adhérence cellulaire et de reconnaissance des molécules de danger (DAMPs et PAMPs).


Parmi cette large famille de récepteurs, nous nous intéressons plus particulièrement à deux sous-classes qui reconnaissent des molécules de danger d’origine soit endogène (DAMP) soit pathogène (PAMP):

- les récepteurs pour les protéines S100. La famille des protéines S100 regroupe une vingtaine de membres exclusivement présents chez les vertébrés. Ces protéines sont surexprimées dans le microenvironnement extracellulaire tumoral et induisent une réponse inflammatoire exacerbée favorisant la progression cancéreuse en interagissant avec leurs récepteurs spécifiques à domaines Ig.

- les récepteurs responsables de la reconnaissance de différents pathogènes intestinaux dans le cadre des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICIs). Le microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans la pathogenèse de ces maladies par l’intermédiaire d’interactions délétères répétées avec les cellules hôte de l’épithélium intestinal, ce qui contribue au maintien d’un état inflammatoire soutenu qui représente la manifestation pathologique majeure dans les MICIs telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique.

Par une approche multidisciplinaire combinant la biochimie, la biologie structurale et la modélisation in vivo des réponses inflammatoires mises en jeu chez le zebrafish, nous cherchons à caractériser en détails les interactions entre ces récepteurs à domaines Ig et leurs ligands pro-inflammatoires, dans le but à plus long terme de pouvoir cibler efficacement ces interactions pour des applications thérapeutiques en cancérologie ou dans le traitement des MICIs.

 


Figure2
Figure 2 : Nous utilisons la cristallisation par diffraction des rayons X pour caractériser structuralement  ces récepteurs et leurs complexes avec des molécules de danger

N’hésitez pas à nous contacter pour plus d’informations ou pour une recherche de stage (master/thèse/post-doc).

 

 


Publications récentes

 

Yatime L, Betzer C, Jensen RK, Sirotkina S, Jensen PH, Andersen GR (2016) The structure of the RAGE:S100A6 complex reveals a new mode of homodimerization for S100 proteins. Structure. In press.

Lin H, Andersen GR, Yatime L (2016) Crystal structure of human S100A8 in complex with zinc and calcium. BMC Struct. Biol. 16:8.

Yatime L, Bajic G, Schatz-Jakobsen JA, Andersen GR (2016) Complement regulators and inhibitors in health and disease: a structural perspective. In K.A. Howard, T. Vorup-Jensen and D. Peer (eds.), Nanomedicine (pp. 13-42). CRS Book Series Advances in Delivery Science and Technology, Springer-Verlag New York.

Yatime L, Maasch C, Hoehlig K, Klussmann S, Andersen GR, Vater A (2015) Structural basis for the inhibition of complement anaphylatoxin C5a using a mixed L-RNA/L-DNA aptamer. Nat. Commun. 6:6481.

Laursen M, Gregersen JL, Yatime L, Nissen P, Fedosova NU (2015) Structures and characterization of digoxin- and bufalin-bound Na+,K+-ATPase compared to the ouabain-bound complex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 1755-1760.

Schatz-Jacobsen JA, Yatime L, Larsen C, Petersen SV, Klos A, Andersen GR (2014) Structural and functional characterization of human and murine C5a anaphylatoxins. Acta Cryst. D70, 1004-1017.

Yatime L, Andersen GR (2014) The specificity of DNA recognition by the RAGE receptor. J. Exp. Med. 211, 749-750.

Yatime L, Andersen GR (2013) Structural insights into the oligomerization mode of the human Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE). FEBS J. 280, 6556-6568.